1916年5月陈其美被刺后，蒋介石奉孙中山命去山东潍县任中华革命军东北军参谋长。不久袁世凯死，中华革命军解散，蒋居上海，与青帮头目黄金荣、杜月笙等人有往来。

1917年7月孙中山南下“护法”建立中华民国军政府，1918年3月蒋介石任粤军总司令部作战科主任，半年后任粤军第二支队司令驻闽。因受粤军将领排挤，常离职滞居上海，曾与张静江、陈果夫、戴季陶等合伙做交易所投机生意。

1922年6月粤军总司令陈炯明叛变，孙中山避难于永丰舰，蒋去广州登舰侍护40余日，取得孙的信任和器重。蒋做《孙大总统蒙难记》一书，同年10月被孙中山派任东路讨贼军第二军参谋长，1923年2月被任命为大元帅府大本营参谋长。8月奉派率领“孙逸仙博士代表团”赴苏考察学习军事、政治和党务。

1924年1月国民党第一次全国代表大会决定建立陆军军官学校，训练革命军队，孙中山任命蒋介石为军校校长兼粤军总司令部参谋长。

他组织和领导黄埔军校师生参加1924年10月镇压广州商团叛乱、1925年2月东征讨伐陈炯明、6月平定杨希闵、刘震寰叛乱等战役，战果卓著，因此获得声誉，先任潮汕善后督办，继兼广州卫戍司令。

1925年8月黄埔军校两个教导团编为国民革命军第一军，蒋任军长。廖仲恺被害后，他支持汪精卫驱逐胡汉民出国，不久又将粤军总司令许崇智驱离广州，收编粤军部分师旅，一跃而成为国民党内握有军事实力的首要人物。10月率师第二次东征，全歼陈炯明叛军。

在1926年1月国民党第二届全国代表大会上，当选为中央执行委员、中央常务委员；2月兼任国民革命军总司令。

1926年先后制造“中山舰事件”、“整理党务案”，打击共产党和革命势力。

他相继担任军事委员会主席、国民党中央组织部长、军人部长、国民革命军总司令以及国民党中央常务委员会主席等要职。

1926年7月北伐战争开始后，蒋介石率总司令部赴前线指挥作战。国民革命军在工人农民支援下打垮了北洋军阀吴佩孚、孙传芳，湘、鄂、赣、闽四省完全光复，并继续向豫、皖、苏、浙进军。

1926年12月，国民党中央党部和国民政府自广州迁往武汉，但蒋坚持要迁都南京，冀图直接控制。

1927年3月，国民党二届三中全会通过《统一党的领导机关决议案》等一系列提高党权、防止个人独裁和军事专制的决议，取消了蒋的中央常务委员会主席和军人部长职务。后蒋介石在上海发动“四·一二”政变，残酷屠杀共产党员和革命群众，并在广东和东南各省“清党”,从而破坏了第一次国共合作。

1927年4月18日蒋介石在南京另立“国民政府”，与武汉国民政府对峙。6月，蒋介石与冯玉祥在徐州开会，取得合作反共协议。由于蒋介石在和汪精卫、李宗仁等派系的矛盾和斗争中孤立无援，被迫于8月下野，10月出访日本寻求支持。回国后，离弃妻妾，与宋美龄于12月1日结婚，从此与宋子文、孔祥熙联姻，通过他们加强与美国的联系。

1928年1月重任总司令职，2月主持国民党二届四中全会，全面改变孙中山的革命政策；会上被举为中央政治委员会主席和军事委员会主席。4月，与冯玉祥、阎锡山、李宗仁组成四个集团军合力北进，战胜了奉系军阀张作霖，结束了北洋军阀的统治。10月任国民政府主席兼陆海空军总司令，改组国民政府，实行“以党治国”的训政。蒋介石为要确立个人独裁统治的局面，以“裁军建设”相号召，力图“编遣”冯玉祥、阎锡山、李宗仁的军队，加剧了与各军事实力派之间的矛盾，遂至兵戎相见，蒋桂战争、蒋冯战争、蒋阎冯战争（见蒋阎冯大战）连绵不断。蒋介石凭借帝国主义和江浙大资产阶级的支持，一一战胜了各派武力。

1930年12月至1931年9月，蒋介石调集大量军队，对江西、湘鄂西、鄂豫皖及其他革命根据地的工农红军连续发动了三次军事“围剿”，均以失败告终。

1931年5月汪精卫、孙科等人成立广州国民政府和蒋介石南京政府相对抗。

1931年“9·18”事变后，任军事委员会委员长，推行“攘外必先安内”政策，围攻红军革命根据地。

1931年底辞国民政府主席职后，于次年初任军事委员会委员长。

1935年11月，日本帝国主义策动“华北自治”，扩大对中国的侵略，民族危机空前严重。中国共产党呼吁停止内战一致抗日，并将反蒋抗日方针改变为“逼蒋抗日”。在全国人民抗日救亡运动推动下，蒋介石和国民党决定调整其内外政策，表示要保持领土主权的完整。他下令采取一系列措施加强国防建设，并改善同苏联的关系。他试图同中国共产党进行谈判，但仍然坚持要“剿灭”经长征到达陕北的红军。

1936年12月12日，西安事变爆发，蒋介石在西安被扣押。在中国共产党调停和各方面的努力下，西安事变获得和平解决，蒋介石被迫停止“剿共”政策。

西安事变后，蒋介石被迫结束十年内战，与共产党实行第二次合作。1937年七七事变后，终于建立了国共合作抗日民族统一战线，蒋介石积极部署和指挥中国军队开赴华北和淞沪前线，抗御日本侵略军。

他先后指挥了淞沪会战，太原会战，徐州会战，武汉会战等重大战役。广大爱国将士奋勇杀敌，至1938年10月，使日军伤亡45万余人，粉碎了日本帝国主义妄图速战速决、迅速灭亡中国的战略计划。蒋介石在政治民主化方面作出一些许诺，释放政治犯，修改反动条例，召开国民参政会等，全国一时出现一片新气象。但由于蒋介石实行片面抗战路线和单纯军事防御的战略战术，又幻想并等待国际“调停”制止日本侵略，因而不能抵御占有很大优势的日本侵略军，华北、东南和华中大片国土相继沦陷。

1938年，蒋介石下令炸开黄河大堤以抵抗日军，淹死百姓89万人。

1939年1月，蒋介石任国防最高委员会委员长。他对中国共产党和人民武装力量在抗战中迅速发展壮大忧心忡忡，乃实行溶共、防共、限共、反共的方针，不断制造反共摩擦。

1941年12月太平洋战争爆发后，蒋介石积极开展外交活动，与美、英同盟，任中国战区最高统帅，得到了美国的物资和财政援助。他派中国远征军去缅甸，与英美联军联合作战，打通了中印公路。美、英为了联合中国共同抗击日本，许诺废除不平等条约所规定的在华特权，签订了中美、中英“新约”。

1943年林森逝世后，继任国民政府主席。

1943年11月，蒋介石出席开罗会议，与美国总统罗斯福、英国首相丘吉尔会谈对日联合作战方略及战后和平条件。

1945年6月派宋子文等去苏联会谈，8月两国外长签署了《中苏友好同盟条约》及有关协定。

1945年8月28日，日本宣布投降13天后，中国共产党中央委员会主席毛泽东到达重庆，当天晚上，蒋介石举办了一个小型欢迎宴会。毛泽东在重庆进行会谈，签订了《会谈纪要》（见重庆谈判和《双十协定》）。

1946年，承认外蒙古独立。同年内战爆发。

1947年3月，为对陕北和山东解放区的重点进攻，制造“五·二O”惨案；在屡遭失败后，由战略进攻转为战略防御；最后蒋介石被迫下令收缩防线，实行重点防御。

1948年，在“国民大会”上当选为“总统”，实行“币制改革”引发恶性通货膨胀。

经过1948年秋冬辽沈、淮海（徐蚌）、平津三大战役的战略决战，使蒋介石赖以发动内战、维系统治的主力部队基本上被消灭。

1949年1月，蒋发表元旦声明建议和平谈判，但提出了保存“宪法”、“法统”和军队的条件，受到中国共产党的批驳。

1月21日蒋被迫宣告“引退”，回到奉化，但仍幕后操纵党政军大权，破坏和平谈判。

1949年4月20日，国民党拒绝在《国内和平协定》上签字。4月23、24日，中国人民解放军占领南京，成立南京市人民政府。人民解放军渡过长江，向全国进军。

中华人民共和国于1949年10月1日宣告成立，蒋介石在中国大陆的独裁统治和政治生命至此终结。

1949年12月，蒋介石被迫宣告“引退”败走台湾，带走大量黄金储备。

1950年3月，他“复职”重任“总统”，此后一再连任四届，并连续当选国民党总裁。他以“三民主义建设台湾”、“反共复国”相号召，维系他在台湾的统治。

1952年，进行“反共抗俄总动员”。签订“日台和约”，放弃日本战争赔款。

1954年与美国签订所谓《中美共同防御条约》，图借外力反攻大陆，宣称以三民主义统一中国，同时坚持反对制造“两个中国”，反对台湾独立。主张“中国事自可由中国人民自己解决”。在岛内实行“公地放领”，引进外资和先进技术，发展转口贸易。

1955年，炮制孙立人兵变案 。

1957年，宣布台湾海峡进入紧急作战状态。

1958年，引发“金门炮战”。

1969年，实行“党政革新”为蒋经国接班铺平道路。

1971年，联合国宣布不承认蒋介石政权。

1975年4月5日，因心脏病在台北士林寓所去世。

蒋介石一生的言论、文电极多，散见于报刊和内部档案。台湾当局编有他的《全集》、《思想言论总集》等。

离大陆前自撰或署名发表著作有《西安半月记》、《中国之命运》、《孙大总统广州蒙难记》。在台出版的言论集有《蒋总统言论汇编》、《先总统蒋公全集》、《先总统蒋公思想言论总集》等。

第一任妻子：毛福梅，育有一子：蒋经国（其中，蒋经国与蒋方良育有三子一女，即长子蒋孝文，长女蒋孝章，次子蒋孝武，三子蒋孝勇，与章亚若育有一对孪生兄弟蒋孝严和蒋孝慈。）；

第二任妻子：陈洁如，收养一女：蒋瑶光；

第三任妻子：宋美龄；

妾：姚冶诚，收养一子：蒋纬国。

蒋的名“中正”和字“介石”，典出《周易》：“（豫卦）六二，介于石，不终日，贞吉。《象》曰：‘不终日贞吉’，以中正也。”

在有关蒋氏领导抗日战争的影视作品中，常按其当时职务称“蒋委员长”，委员长遂成为蒋最著名的代名词之一。

由于蒋长期担任黄埔军校校长与国民革命军总司令之职务，早年黄埔毕业的国、共军官皆称他做“蒋校长”、“校长”。

说英语的外国人（特别是美国人）昵称蒋为Gimo，指其特级上将背景（即大元帅，Generalissimo）的英语简写。而现在的纪录片都以Chiang Kai-shek作为他的英文名称。